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La clínica del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado entró en servicio en Piedras Negras el 16 de marzo de 1961 y se instaló provisionalmente en los consultorios número 3 y 4 del segundo piso de la Clínica México, su primer director fue el doctor Miguel Rojas Hernández.

además de 11 médicos: el cirujano Adalberto Peña Guerra, el ortopedista Adalberto Zamudio, el cardiólogo Efrén Peña Castro, el médico general Carlos Aguirre González, el oculista Raymundo Aguirre Valdés, el ginecólogo José Manuel Herrera, el pediatra Alberto Gómez Salinas, el dentista Salomón Abraham Pérez, el dentista Alonso Rodríguez, el médico general Eduardo Rodríguez Hall y el cirujano Jesús Héctor Valdés, tres enfermeras, tres oficinistas y un chofer. Su horario inicial fue de lunes a sábado, de las 8 a las 13 horas y de las 16 a las 19. En abril de 1962, la clínica se trasladó a la planta baja y el primer piso del edificio Bres.

En ese mismo año se le agregó la farmacia. En mayo de 1977 se mudaron al edificio de la esquina de las calles Juárez y Padre de las Casas. El 16 de abril de 1984, el doctor internista Fidel Barrera Bravo se hizo cargo de la dirección al jubilarse el doctor Riojas Hernández.

En Abril de 1988 fue sustituido por el médico ginecólogo Carlos Aguirre Dávila, en 1992 por el Dr. José Luis Ramírez Baeza; en 1999, por el Dr. Guillermo López Álvarez, en 2001 por el Dr. Arturo Puente Faccio, el 14 de septiembre de 2004 al Dr. Loth Tipa Mota, quien renunció, cediendo su lugar al Dr. Arnoldo Carrales Velazco. Hace algunos años se inició la obra para construir el hospital en un terreno en la colonia del ISSSTE, por el bulevar Eliseo Mendoza Berrueto norte.

La obra fue detenida por falta de presupuesto y el 15 de febrero de 1995, con la presencia del director general del ISSSTE, Lic. Manuel Aguilera Gómez, del gobernador del estado, Dr. Rogelio Montemayor Seguy y del delegado estatal del ISSSTE, Lic. Esteban López Garza, se anunció oficialmente la reanudación de la obra, develando una placa alusiva, con un presupuesto de cuatro millones de pesos, en una superficie de 1,142 metros cuadrados.

El 20 de mayo de 1996, sin ninguna ceremonia, la clínica inició sus labores a partir de las 8:00 horas con siete consultorios, farmacia, archivo clínico, afiliación y vigencia, conmutador telefónico, servicio de urgencias, oficinas administrativas, sala de máquinas, área de recepción de ambulancias, caseta de vigilancia, entre otros.

La sección de hospital funcionó días más tarde con dos quirófanos, sala de expulsión, 10 camas, central de enfermeras, comedor, área de becarios, cocina, laboratorios, rayos X, etc.

Al funcionar el hospital, la plantilla laboral aumentó a la fecha en un poco más de las 129 personas. A principios del 2005 se puso en servicio la segunda etapa del hospital, con mayores espacios para los pacientes y otro quirófano. El 4 de enero de 2010 entró en servicio la sección de especialistas y un mes más tarde las nuevas oficinas de gobierno. El ISSSTE de Piedras Negras ya tiene 49 años de servicio.
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