La clínica del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado entró en servicio en Piedras Negras el 16 de marzo de 1961 y se instaló provisionalmente en los consultorios 3 y 4 del segundo piso de la Clínica México, su primer director fue el Dr. Miguel Rojas Hernández, además de 11 médicos: El cirujano Adalberto Peña Guerra, el ortopedista Adalberto Zamudio, el cardiólogo Efrén Peña Castro, el médico general Carlos Aguirre González, el oculista Raymundo Aguirre Valdés, el ginecólogo José Manuel Herrera, el pediatra Alberto Gómez Salinas, el dentista Salomón Abraham Pérez, el dentista Alonso Rodríguez, el médico general Eduardo Rodríguez Hall y el cirujano Jesús Héctor Valdés, 3 enfermeras, 3 oficinistas y un chofer. Su horario inicial fue de lunes a sábado, de las 8:00 a las 13:00 horas y de las 16:00 a las 19:00 horas. 

En abril de 1962, la clínica se trasladó a la planta baja y el primer piso del edificio Bres. En ese mismo año se le agregó la farmacia. 

En mayo de 1977, se mudaron al edificio de la esquina de las calles Juárez y Padre de las Casas. 

El 16 de abril de 1984, el Dr. internista Fidel Barrera Bravo se hizo cargo de la dirección al jubilarse el Dr. Riojas Hernández. Posteriormente han sido directores: El médico ginecólogo Carlos Aguirre Dávila en abril de 1988; el Dr. José Luis Ramírez Baeza en 1992; el Dr. Guillermo López Álvarez en 1999; el Dr. Arturo Puente Faccio en 2001; el Dr. Loth Tipa Mota Natharen el 14 de septiembre de 2004, renunciando ese mismo año; el Dr. Arnoldo Carrales Velazco (renunció el 31 de diciembre de 2015); el Dr. José Luis Paz Zablah el 1 de febrero de 2016 (renunció el 3 de agosto de 2020); el Dr. Óscar Eduardo Hernández Monreal (destituido el 20 de enero de 2021), la Dra. María del Carmen Díaz Franco el 15 de marzo de 2021 y renunció dos meses después, luego el Dr. Javier Moisés Durán Montes desde junio de 2021 y en la actualidad el Dr. Jesús Fermín Pérez. A mediados de los años 90’s, se inició la obra para construir el hospital, en un terreno en la colonia del ISSSTE, por el bulevar Eliseo Mendoza Berrueto norte. 

La obra fue detenida por falta de presupuesto y reanudada el 15 de febrero de 1995, con un presupuesto de cuatro millones de pesos, en una superficie de 1,142 m2. 

El 20 de mayo de 1996, sin ninguna ceremonia, la clínica inició sus labores a partir de las 8:00 horas con 7 consultorios, farmacia, archivo clínico, afiliación y vigencia, conmutador telefónico, servicio de urgencias, oficinas administrativas, sala de máquinas, área de recepción de ambulancias, caseta de vigilancia, entre otros. 

La sección de hospital funcionó a partir del 23 de septiembre de 1996, con 2 quirófanos, sala de expulsión, 10 camas, central de enfermeras, comedor, área de becarios, cocina, laboratorios, rayos X, etc. 

El 14 de mayo de 1998, inauguró oficialmente el complejo el presidente de la República Ernesto Zedillo. A principios de 2005, se puso en servicio la segunda etapa del hospital, con mayores espacios para los pacientes y otro quirófano. 

El 4 de enero de 2010 entró en servicio la sección de especialistas y un mes más tarde, las nuevas oficinas de gobierno. 

A finales de 2013 se inició una etapa más de remodelación que fue inaugurada el 24 de octubre de 2020, por el presidente de la República, Andrés Manuel López Obrador. 

El ISSSTE de Piedras Negras ya tiene 65 años de servicio, siempre había tenido los colores celeste y blanco por 60 años, pero en esta ocasión, a partir de octubre de 2020, inexplicablemente se los retiraron.