Ciudad de México.- Un nuevo estudio liderado desde Houston revela que algunos pacientes con una forma particularmente agresiva de cáncer de colon avanzado podrían beneficiarse de una combinación innovadora de tratamientos.

El ensayo clínico, en fase 1/2, no solo mostró resultados prometedores, sino que también ofrece nuevas pistas sobre por qué algunas personas responden bien a la inmunoterapia y otras no.

La investigación se centró en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo MSS, lo que significa que sus tumores tienen microsatélites estables, es decir, no presentan fallas en el sistema natural que repara el ADN.

Aunque esto podría parecer algo positivo, en la práctica hace que el sistema inmune tenga más dificultad para reconocer al tumor, lo que explica por qué este tipo de cáncer suele responder mal a la inmunoterapia.

Además, los pacientes presentaban la mutación BRAFV600E, una alteración genética asociada con tumores más agresivos y de peor pronóstico. Este subgrupo representa alrededor del 10 % de los casos y, hasta ahora, ha tenido opciones de tratamiento limitadas.

En este ensayo, los investigadores del Hospital Houston Methodist probaron una combinación de tres fármacos: encorafenib, que actúa directamente sobre la mutación BRAF; cetuximab, una terapia dirigida que bloquea señales clave para el crecimiento tumoral; y nivolumab, un medicamento de inmunoterapia que ayuda al sistema inmune a reconocer y atacar las células cancerosas.

El régimen combinado mostró resultados claramente superiores a los que se observan cuando estas terapias se utilizan por separado.

“Fue un ensayo clínico muy exitoso, pero la gran pregunta en inmunoterapia siempre es por qué algunos pacientes responden y otros no”, explica la Dra. Kyuson Yun, coautora del estudio, profesora de neurología e investigadora en cáncer del Hospital Houston Methodist.

El estudio fue publicado en la revista Cancer Cell en noviembre y estuvo liderado por especialistas en oncología gastrointestinal del MD Anderson. El equipo del Houston Methodist fue responsable del análisis biológico detallado que acompañó los resultados clínicos.

Un estudio enfocado en uno de los grupos más difíciles de tratar

De los 26 pacientes incluidos en el ensayo, el 50 % respondió al tratamiento, y la supervivencia media fue de 22 meses, más del doble de lo que históricamente se ha logrado con terapias dirigidas estándar en este grupo de pacientes.

Estos resultados son relevantes porque, si bien la inmunoterapia ha transformado el tratamiento de algunos subtipos de cáncer colorrectal, la gran mayoría de los tumores —incluidos los MSS— no responden bien cuando se trata de inmunoterapia sola.

Dentro de este grupo, los tumores con mutación BRAFV600E se caracterizan por un crecimiento rápido, una mayor capacidad de diseminación y una resistencia temprana a muchos tratamientos.

El nuevo estudio sugiere que al combinar inmunoterapia con fármacos que bloquean rutas internas de crecimiento celular —como la vía MAPK, que las células cancerosas utilizan para multiplicarse y sobrevivir— es posible “reprogramar” el tumor y hacerlo más visible para el sistema inmune.

¿Qué diferencia a los tumores que responden de los que no?

Más allá de los resultados clínicos, uno de los aportes más importantes del estudio fue el análisis profundo de lo que ocurre a nivel biológico en los pacientes que no respondieron al tratamiento.

El equipo de la Dra. Yun analizó muestras de tumor y de sangre tomadas antes y durante la terapia, utilizando herramientas avanzadas como modelos tridimensionales de laboratorio, estudios de expresión genética en biopsias y el análisis de pequeñas vesículas presentes en la sangre que transportan información del tumor.

En los pacientes que no respondieron, los investigadores observaron una activación marcada de la vía del complemento, una parte del sistema inmune que, en este contexto, parece favorecer un entorno que protege al tumor. También se detectó una mayor presencia de señales asociadas con células mieloides, que pueden actuar como barreras que impiden que la inmunoterapia funcione de forma eficaz.

“La activación de la vía del complemento fue una de las señales más claras en los pacientes que no respondieron”, apunta la especialista del Hospital Houston Methodist. “Esto sugiere que algunos tumores mantienen activamente un entorno inmunosupresor, incluso cuando usamos tratamientos diseñados para superarlo”.

Respuestas duraderas en un grupo reducido de pacientes

Un hallazgo importante fue que estas diferencias biológicas no eran fijas. En los pacientes que sí respondieron, los análisis mostraron cambios progresivos en el sistema inmune a lo largo del tratamiento, con un aumento de señales inflamatorias que indican una respuesta activa contra el cáncer.

Por el contrario, los pacientes que no respondieron no lograron generar estos cambios. Dos pacientes con una activación inmunitaria especialmente intensa mantuvieron el control de la enfermedad durante casi dos años, un resultado poco común en este tipo de cáncer colorrectal avanzado.

Según la Dra. Yun, estos hallazgos pueden tener un impacto directo en la práctica clínica. Identificar de manera temprana las características moleculares asociadas con respuesta o resistencia permitiría personalizar mejor los tratamientos y evitar terapias que probablemente no serán eficaces.

“Más del 90 % de los ensayos clínicos fracasan en fases avanzadas, después de años de trabajo y enormes inversiones”, señala la investigadora. “Si entendemos el éxito y el fracaso a nivel molecular, podremos diseñar estudios más inteligentes y ofrecer una atención más personalizada a los pacientes”.

Hacia una medicina más precisa y anticipada

El estudio también destaca el papel creciente de las biopsias líquidas, una herramienta no invasiva que permite analizar información del tumor a partir de una muestra de sangre y seguir en tiempo real la respuesta al tratamiento.

Estos resultados ya están influyendo en los siguientes pasos. Actualmente se encuentra en marcha un ensayo clínico fase 2 para evaluar esta combinación terapéutica en un grupo más amplio de pacientes.

Paralelamente, el equipo de la Dra. Yun continúa investigando cómo bloquear los mecanismos inmunosupresores —incluidas la vía del complemento y la actividad de células mieloides— con el objetivo de extender los beneficios de la inmunoterapia a más personas.

“Nuestro enfoque a largo plazo es transformar el microambiente tumoral”, concluye la Dra. Yun. “Si logramos modificar ese entorno para que el sistema inmune realmente pueda hacer su trabajo, se abre la puerta a tratamientos contra el cáncer mucho más eficaces”.